迄今最全面人类细胞图谱登上 Science 封面,会带来哪些作用?

如许一份细致的人类细胞图谱,将为明白罕见疾病和罕见疾病、疫苗开辟、抗肿瘤免疫和再生医学等事关全人类衰弱的重要议题供应洞见。

正在统一期《迷信》杂志上,北京年夜学 BIOPIC 和性命迷信学院张泽夷易近传给与共事宣布了谈论文章。他们指出,这四篇钻研论文建立的泛构造人类细胞图谱,使咱们离真正的人类单细胞图谱“百科全书”更近一步,无望推进测序与剖析手艺及生物学发明的周全发展。“终究,咱们将正在单个基因、细胞、构造与表型层面体系性天文解生物学历程。”

正在瞻望将来怎样应用这些数据为人类衰弱造福时,张泽夷易近传授举例说,正在开辟新疗法时,人类细胞图谱的数据就能够用来展望能够带来的副感化,制止药物“中靶”发生的平安题目,年夜年夜助力于新药研发的毒性展望,将毒副感化识别正在人体实验以前


昔日,顶尖学术期刊《迷信》四篇重磅论文同时上线,汇报了构建综合性人类细胞图谱(Human Cell Atlas)获患上的里程碑效果。多国迷信家通力竞争,建立出了迄今为止最为周全的泛构造人体单细胞图谱:波及 33 种人体构造、高出 100 万个细胞,涵盖 500 多种细胞范例

▲这一后果登上了最新一期《迷信》杂志的封面

好比一套“人体细胞百科全书”,人类细胞图谱名目旨正在以单个细胞的分别率绘制出人体每种细胞范例,囊括它们的份子特色、与其它细胞怎样互相感化,等等。

正在这个国内名目标前一阶段,迷信家们重要专一于深切相识单个器官或者构造的细胞范例,譬如心脏、肾、胸腺等。而这次集合宣布的四项钻研都是“泛构造”的,也便是整合了人体多个器官构造的细胞图谱,接纳体系性的细胞定名形式,能够对比特定细胞范例正在分比方构造的散布,和构造特同性的基因抒发,展现新的细胞性能。

正在第一项钻研中,迷信家们建立了所谓的“白板人”(Tabula Sapiens)数据集作为参考基准,为人类细胞图谱打好了一份综合性草图。

从多名流类受试者募捐的器官中,钻研职员共采集到近 50 万个活细胞停止单细胞 RNA 测序(scRNA-seq),描述了 24 种器官构造中的 400 多种细胞范例,囊括上皮细胞、内皮细胞、基质细胞和免疫细胞等。

钻研团队开辟了一种法子来剖析重年夜的数据,同时剖析单个募捐者的多个器官。因而,能正在跨构造对比细胞范例时,制止遗传配景、岁数、情况袒露和表没有雅遗传效应等要素的影响,还能够整合分比方构造来调查疾病相干变异。

▲白板人(Tabula Sapiens)数据集蕴含来自 24 个分比方构造器官,还能够间接采样剖析全部胃肠道的人体微生物组(图片泉源:参考资料[1])

正在这份草图中,无关人类细胞生物学的一些新看法已浮现进去。例如,相反的基因正在分比方范例的细胞中通太过比方的 RNA 剪接形式来发生卵白质,而钻研职员惊叹地发明,细胞特同性的 RNA 剪接形式“数目惊人、雄厚多样”

正在第二项钻研中,迷信家们应用人类细胞图谱识别与疾病无关的细胞范例和基因变异

为此,来自 Broad 钻研所的科研职员及其竞争者运用了优化的单细胞测序手艺:单核 RNA 测序 (snRNA-seq)。这项手艺的上风是能够更好地应用于冷冻样本,无须受限于鲜活收罗的构造样本,而且能够拿获到已往受样本收罗历程影响而难以剖析的细胞范例,譬如骨骼肌细胞、脂肪细胞和神经元。钻研职员由此发明晰一些希有的细胞范例,譬如前线腺中的神经内排泄细胞与食管中的肠系神经。

除钻研衰弱人体,借助这类年夜范围剖析的法子,钻研职员也偶然机细致地从单细胞程度上钻研分比方疾病患者的构造

钻研职员充足运用机械进修算法,体系地将图谱中的细胞与 6000 种单基因疾病和 2000 种简单的遗传疾病停止关联,追寻致病基因和疾病性状影响的细胞范例。例如,正在一种影响神经 - 肌肉细胞信号通报的疾病中,钻研职员发明仅神经与肌肉联接处的肌肉细胞富集该类疾病的相干基因。

▲该钻研采集剖析了 8 种人体器官构造(囊括心脏、皮肤、肺、前线腺、胸腺、骨骼肌、食道粘膜、食管肌层)的细胞范例,将细胞与罕见疾病、罕见疾病的危险基因分割起来(图片泉源:参考资料[2])

领衔这项钻研的是无名迷信家 Aviv Regev 博士,也是人类细胞图谱名目标提议人之一。她指出:“将细胞间接与人类疾病生物学、跨构造疾病危险基因挂钩,咱们能为很多疾病建立新的钻研线路。”

第三和第四篇论文则给咱们意识人体的免疫细胞带来了很多新的看法。这两项钻研试探了满身分比方构造中免疫细胞的异同,论述了人体从发育阶段到成年时代的分比方阶段,种种范例的免疫细胞的特色和免疫反馈,对研发新的疫苗或者免疫疗法有重要意思。

个中一项钻研中,英国维康桑格钻研所、剑桥年夜学等机构的钻研职员同时剖析了来自 12 名成年器官募捐者 16 个构造的 33 万个免疫细胞。

钻研团队开辟了一套特别的算法 CellTypist。这类算法能够资助解决数据库中数目重年夜的细胞,囊括发生渐变的细胞。CellTypist 一共鸣别出了约 100 种分比方范例的免疫细胞,囊括特别的巨噬细胞、T 细胞、B 细胞等,和它们正在分比方构造中的散布。

▲人类免疫细胞的跨构造图谱构建历程(图片泉源:参考资料[3])

以此剖析为根基,钻研职员细致绘制了淋巴器官和非淋巴器官中的免疫细胞。正在图谱中,咱们能够看到分比方构造间免疫细胞的瓜葛,发明特定的免疫细胞能够伴有特定的炎症,正在血液、肠道平分比方部位对管制感化起症结感化的分比方 T 细胞亚型,等等。

卖力这项钻研的 Sarah Teichmann 博士说:“这些数据能够暗地猎取,没有唯一助于拼集出更残缺的人类细胞图谱,还能为疫苗设想供应框架,或者是改善免疫疗法,攻克癌症。”

另一项钻研建立的人体免疫体系细胞图谱着重于去世亡前的晚期发育,和发育构造中特定细胞的详细地位。

跨构造剖析发明,B 细胞前体正在一切发育器官中均存正在,而没有像已往认为的造血体系发育范围正在肝脏、骨髓、卵黄囊构造中。

新图谱还识别出成年人体内没有的一些免疫细胞范例,囊括一种全新的 B 细胞范例,和正在性命晚期阶段浮现的一种无比奇特的 T 细胞。这些发明将有助于体外细胞工程和再生医学的钻研。

▲四篇泛构造单细胞测序钻研报道了 30 余种构造的 100 万单细胞转录组,涵盖 500 余种细胞范例,展现了希有细胞范例,发明晰构造泄露性细胞特色、构造特同性的细胞状况和疾病相干的细胞范例(图片泉源:参考资料[5])

题图泉源:参考资料[7];Credit:Aviv Regev and Anna Hupalowska on behalf of the Human Cell Atlas
参考资料:[1] The Tabula Sapiens Consortium, (2022) The Tabula Sapiens: A multiple-organ, single-cell transcriptomic atlas of human. Science Doi: 10.1126/science.abl4896
[2] Gökcen Eraslan et al., (2022) Single-nucleus cross-tissue molecular reference maps toward understanding disease gene function. Science. Doi: 10.1126/science.abl4290
[3] C. Domínguez Conde et al., (2022) Cross-tissue i妹妹une cell analysis reveals tissue-specific features in humans. Science Doi: 10.1126/science.abl5197
[4] Chenqu Suo et al., (2022) Doi: 
[5] Zedao Liu & Zemin Zhang (2022) Mapping cell types across human tissues. Science Doi: 10.1126/science.abq2116
[6] Multi-tissue cell atlases lead to leap of understanding of i妹妹unity and disease. Retrieved May 13, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/951822
[7] Presenting the most comprehensive, cross-tissue cell atlases to date: New findings from the Human Cell Atlas consortium. Retrieved May 13, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/951983

 

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